notícias da empresa sobre As variações da pilha de anfitrião podem ser fatores de risco para COVID-19 severo

A comunidade de pesquisa da atenção COVID-19: Mayo Clinic fez uma descoberta que poderia ajudar a explicar porque alguns povos que obtêm contaminados com o vírus SARS-CoV-2 para sofrer mal quando outro sentirem somente suavemente doentes. A hipótese a ser testada é se um aumento na expressão da proteína controlada pelas variações ACE2 e TMPRESS2 genéticas pôde conduzir à susceptibilidade COVID-19 elevado e à severidade quando uma diminuição pôde ter um efeito protetor, de acordo com Richard Weinshilboum, M.D., farmacologista no centro para a medicina Individualized em Mayo Clinic.

A metodologia tomou dois anos para tornar-se, uma tarefa que caísse a Lingxin Zhang, Ph.D., um pesquisador no programa do Pharmacogenomics do centro. O trabalho preparatório envolvido costurando as pilhas tais que um quadro de leitura aberto (ORF) poderia ser estacionado em pilhas individuais e etiquetaria de modo que as mudanças nos ácidos aminados codificadas por variações do significado incerto fossem expressadas, um exercício celular complexo da engenharia e da bioinformática realizado em colaboração com computacional e o ADN que arranja em sequência peritos em Mayo Clinic.

Em um estudo que publicasse recentemente na genética molecular humana (DOI: 10.1093/hmg/ddac157), Zhang usou a taxa de transferência alta que arranja em sequência e que classifica das pilhas para determinar exatamente que as variações danificavam e que eram técnica do not-a ela se tinham aplicado previamente aos genes pharmacogenetic comuns tais como CYP2C9, CYP2C19 e SLC01B1. A aproximação de varredura mutational profunda usa de “um sistema baseado em celulas da almofada aterrissagem” projetado analisar centenas de variações missense do ORF do gene em uma paralela e em uma forma evolutiva.

Depois que a pandemia COVID-19 golpeou, esta a mesma plataforma foi usada para examinar ACE2 e TMPRESS2, atores importantes na entrada SARS-CoV-2 em pilhas de anfitrião. A informação está sendo feita agora disponível aos pesquisadores com acesso às quantidades vastas de dados pacientes dos resultados para explorar as implicações clínicas, diz Weinshilboum.

O pivô

Para a década passada, o pharmacogenomics foi integrado no registro de saúde eletrônico (SEU) através do centro de Mayo para a medicina Individualized, que financiou o estudo da genética. Os doutores estão-na enviados a alertas através do quando escrevem uma prescrição para alguma de mais de 20 drogas cujos os efeitos conheceram influências genéticas, Weinshilboum diz, alertando as considerar testes genéticos.

Soube-se por algum tempo que quando o farmacoterapia do thiopurine é considerado, por exemplo para tratar a leucemia da infância, os testes genéticos são uma boa ideia desde o gene de TPMT fornecem instruções fazendo a enzima (methyltransferase do thiopurine) que divide tais drogas, dizem Weinshilboum. Se não, os povos que são genetically TPMT deficientes poderiam terminar acima com uma concentração 10 vezes mais alta de um agente citotóxico do que pretendida. Tragicamente, algumas crianças hospitalizadas não sobreviveram no passado porque foram tratadas com uma droga do thiopurine sem primeiramente testar para estas variações genéticas comuns, ele adicionam.

Entre os pharmacogenes estudou nos últimos anos por Zhang e Weinshilboum é SLCO1B1, que codifica uma proteína que possa impactar a tomada das drogas tais como statins e determinados agentes anti-diabéticos orais (metabolismo e disposição da droga, DOI: 10.1124/dmd.120.000264). Os pares igualmente usaram a exploração mutational profunda para identificar variações severamente prejudiciais nos genes CYP2C9 e CYP2C19 que poderiam conduzir ao metabolismo diminuído da droga (ciência clínica e Translational, DOI: 10.1111/cts.12758).

“Quando se tornou claro que o responsável do vírus para COVID-19 tem que unir a uma pilha e interiorizar, e que estas duas proteínas [ACE2 e TMPRESS2] jogam um papel crítico nesse processo… O Dr. Zhang e mim decidiu ir para trás e para olhar as variações menos frequentes e variações do significado incerto nos quadros de leitura abertos destes genes e para caracterizá-los funcionalmente,” Weinshilboum diz.

A exploração mutational profunda foi usada para estudar as implicações funcionais de 433 variações missense dos dois genes analisando a abundância da proteína codificada. Para ACE2, os relatórios de Zhang, a técnica identificaram oito de 127 variações que deslocaram menos de 25% do selvagem-tipo expressão da proteína. Para TMPRESS2, 19 das 157 variações do isoform 1 e 13 de 149 variações do isoform 2 fizeram assim. Quatro variações ACE2 indicaram uma 25% ou uma elevação maior da expressão da proteína.

Zhang usou o código de cores para traçar a estabilidade relativa das variações da proteína expressadas pelas pilhas projetadas. Biliões de pontos de dados foram analisados usando uma série de tecnologias, incluindo a pilha que classificam, a genômica moderna, o ADN alto da taxa de transferência que arranjam em sequência, e um algoritmo do computador.

A metodologia poderia ser executada para estudar muitos genes adicionais envolvidos em COVID-19 além de ACE2 e TMPRSS2, diz Zhang. Sua esperança é que os “cientistas e os clínicos através do mundo… usam esta informação para ajudar seus pacientes.”

Conjunto de dados diverso

Um consórcio internacional com arranjar em sequência e dados clínicos em muitos pacientes é esperado a “muito rapidamente” testar a hipótese resultante que hospedam variações da pilha são fatores de risco para a infecção COVID-19 e severidade assim como resposta da doença à terapia, diz Weinshilboum. “As variações comuns são relativamente fáceis tratar e importante se neutralizam uma proteína ou dar-lhe mais dela do que a maioria de povos têm.”

Se prova valioso olhar o anfitrião e não apenas a sequência do vírus constantemente se transformando, Mayo Clinic estará entre o primeiro para pôr essa aproximação na prática do real-mundo, Weinshilboum diz. “Nós saímos de nossa maneira para ter certeza que as variações do significado que incerto nós tratávamos não éramos apenas dos pacientes europeus,” ele igualmente notam.

O estudo bateu dados da sequência do exome para 70.000 assuntos contidos no banco de dados da agregação do genoma (gnomAD), 30.000 de que eram das populações da minoria, diz Weinshilboum. Estes eram indivíduos predominantemente afro-americanos e latino-americanos, porque os dados em um grande número asiáticos do leste não são ainda publicamente - disponíveis.

Os estudos próximos dos resultados usando a informação newfound sobre as variações ACE2 e TMPRESS2 genéticas puderam revelar quem está no risco original para COVID-19 e devem consequentemente tomar precauções especiais (por exemplo, mais vacinação frequente) e para receber drogas immunomodulating se se tornam contaminados, diz. O foco inicialmente estaria em adultos mas poderia igualmente rapidamente deslocar ao lado pediatra.