A evidência está emergindo que por muito tempo COVID (formalmente “infecção cargo-aguda dos sequelae SARS-CoV-2,” ou PASC) carregam um impressionante, semelhança do molecular-nível à desabilitação e doença complexa conhecida agora como a encefalomielite miálgica/síndrome crônica da fadiga (ME/CFS). Uma diferença chave é que COVID longo tem um agente causal, o vírus SARS-CoV-2, quando ME/CFS tiver fontes potenciais múltiplas, diz Warren Tate, professor emérito no departamento da bioquímica na universidade de Otago (Nova Zelândia) que tem estudado ambas as desordens cargo-virais.
As similaridades entre COVID e ME/CFS longos estão intrigando particularmente a Tate, cuja a saúde da filha se deteriorou dramaticamente mais de 30 anos atrás após um ataque da mononucleose infecciosa, conhecido geralmente no Estados Unidos como o vírus de Epstein-Barr e o mais conhecido para causar a mononucleose. Com cada doença viral, incluindo a gripe, “dificuldades físicas, cognitivas, emocionais, e neurológicas do atraso das experiências de uma população esquecida da minoria” por muito tempo depois que lutou fora da infecção, diz.
COVID-19 foi um jogo-cambiador inesperado naquele que pusesse síndromes cargo-virais sobre o radar dos clínicos e os cientistas, trazendo a atenção e os recursos ao estudo e ao tratamento de PASC, continuam Tate. COVID longo é pensado para impactar tanto quanto 30% da população contaminada por SARS-CoV-2, ameaçando produzir uma pandemia secundária.
Tate diz que é progresso esperançoso estará feito não somente em melhorar os sintomas de COVID longo mas em encontrar uma maneira de inverter a circunstância e de obter o cérebro que funciona normalmente outra vez. Menos certo é se a pesquisa com tal fim estenderá a ME/CFS.
“Em Nova Zelândia, nós obtivemos 25.000 pessoas com ME/CFS e neste momento o número com COVID longo está provavelmente nos baixos milhares,” ele indica. “Eu estou tentando conseguir nossas autoridades nacionais [da saúde] incluir ME/CFS com as iniciativas que longas de COVID quer toda tomar [e]… lá é um bocado de uma relutância sobre aquele porque [alguns] povos não querem diluir toda essa atenção preocupando sobre tudo que tem ido antes.”
Nos E.U., a posição de Tate está sendo defendida Solve M.E., uma organização sem fins lucrativos interessada em aliviar o sofrimento dos indivíduos com várias doenças do “longo-curso”. O assunto crítico não é a doença ou síndrome, diz, mas os povos cujos os sistemas imunitários são projetados tais que são mais sensíveis às infecções virais, aos produtos químicos tóxicos, e à cirurgia do que o resto da população.
Ter uma recaída/ciclo da recuperação
O corpo monta normalmente uma defesa contra a infecção que inclui a inflamação transiente seguida curando. Mas os povos com síndrome cargo-viral permanecem em um estado crônico de inflamação que faz com que os sintomas tais como a perda de sono e de função cognitiva, a hipersensibilidade soem e a luz, e o açúcar no sangue extensamente de flutuação nível-todo de que esteja sob o controle homeostático cérebro-derivado, nota Tate.
Três anos há, em um artigo que publica-se no jornal internacional do Immunopathology e da farmacologia (DOI: 10.1177/2058738418812342), Tate e seu estudante Angus MacKay de then-Ph.D. primeiramente propuseram que o neuroinflammation no cérebro fosse uma característica central de ME/CFS e facilitam o mais severo frequente têm uma recaída da doença em resposta ao esforço. A evidência recentemente emergente encontra que o neuroinflammation difundido está visto igualmente nos pacientes com COVID longo.
Tate e seus colegas recentemente exploraram uma comunicação ao cérebro do sistema nervoso periférico em ME/CFS e em COVID longo e encontraram um teste padrão de flutuação da inflamação que faz com que o cérebro funcione anormalmente, como relatado nas fronteiras da neurologia (DOI: 10.3389/fneur.2022.877772). Sua hipótese é que os efeitos do cérebro estão sustentados pelo evento inicial do fatora de força e a patologia sistemática se move para o cérebro através dos caminhos neurovascular ou através de uma barreira disfuncional do sangue-cérebro, sustentando a doença com ciclos crônicos de ter uma recaída e recuperação e nenhuma cura real.
A teoria sustenta que o conjunto de neurônios dentro do núcleo paraventricular, que são responsáveis para processar o esforço, é disfuncional devido ao neuroinflammation, Tate diz. Em indivíduos impactados, as agravações de outra maneira mundanos (por exemplo, condução em uma tempestade) são consideradas como os perigos que exigem a superproduçao das hormonas tais como a serotonina que pode afrouxar a barreira o cérebro têm do resto do corpo.
A população afetada pode bem estender além de COVID longo e reconheceu bem síndromes cargo-virais da fadiga, diz Tate. Os biomarkers inflamatórios foram encontrados no líquido cerebrospinal dos pacientes com esclerose múltipla, por exemplo, uma doença caracterizada por alargamento-UPS com períodos de remissão que paralelo o que foi visto com infecções com o vírus de Epstein-Barr.
É provável que COVID longo igualmente provará ter algumas características originais, notavelmente o desenvolvimento dos microclots como sugerido em um artigo que publica-se recentemente no jornal bioquímico, (DOI: 10.1042/BCJ20220016). A teoria é que o bloco dos microclots acima dos capilares e daquele é o que sustenta a maioria dos sintomas, incluindo a fadiga, do “névoa cérebro,” e inflamação.
Rethinking clínico
A odisseia para a filha amado de Tate envolveu a transformação de uma menina brilhante e vibrante em um inválido acamado por diversos anos. “Poderia somente andar aproximadamente cinco a 10 medidores ao chuveiro,” ele recorda. “Nós apenas vimos a vida que está sendo tomada fora dela antes de nossos olhos.”
Sendo um cientista biomedicável, Tate decidiu aplicar-se para que o dinheiro da concessão investigue sua palpite que a enormidade de sua fadiga esteve relacionada à produção energética. Não foi tomado sério-nem era sua doença. O presidente da sociedade psiquiátrica real, altamente influente em círculos da saúde no Reino Unido, declarou de fato naquele tempo o que era logo se tornar conhecido como ME/CFS “uma desordem fatícia.”
Então, as síndromes cargo-virais eram geralmente provavelmente uma constelação de sintomas imaginados entre os povos que tinham encontrado os esforços e as tensões da vida tão duros que “apenas meio estavam optando fora da vida,” diz Tate, que poderia ver primeira-mão que nada poderia ser mais adicional da verdade. “Era bastante claro isto não era uma doença psicológica.”
Começando sobre uma década há, Tate começou a receber doações das famílias das vítimas e começou sua caça para a base biológica de síndromes cargo-virais da fadiga. As dúzias de manifestações do “boutique” destas doenças tinham sido documentadas no mundo inteiro desde 1930 e vieram ser sabidas como a encefalomielite miálgica (MIM) na síndrome BRITÂNICA e crônica da fadiga (CFS) nos E.U.
A alcunha de ME/CFS é um termo do guarda-chuva que se cristalize em uma reunião 2016 internacional em Florida que reconhece que os nomes descrevem eficazmente uma única doença debilitante, diz. O catalizador era um relatório 2015 pelo instituto da medicina que afirma ME/CFS ou “a intolerância sistemática do exercício” — um nome proposto rejeitado lisamente pelo paciente global comunidade-não tinha recebido o reconhecimento e o reconhecimento apropriados das comunidades médicas e de pesquisa como uma doença séria.
Tanto como como um em 10 pessoas que conseguem a mononucleose infecciosa ir sobre obter ME/CFS, diz Tate. Uns outros 20% de casos de ME/CFS são provavelmente o resultado da exposição às causas nonviral como produtos químicos tóxicos ou cirurgia. ME/CFS pode igualmente ser iniciado por estes fatoras de força principais.
Apenas como a batida COVID-19 pandêmica em 2020, Tate e sua equipe publicaram dois papéis (jornal da medicina Translational, DOI: 10.1186/s12967-020-02533-3, e Epigenetics clínico, DOI: 10.1186/s13148-020-00960-z) em assinaturas moleculars nas proteínas da pilha imune que refletem a produção energética alterada e as mudanças do ADN que conduzem ME/CFS. “Nós poderíamos ver a nível molecular porque havia tais mudanças fisiológicos profundas nestas doenças,” ele dizemos.
Quando COVID veio avante e os povos começaram a descrever suas viagens da recuperação, Tate diz, sua atenção deslocada aos estudos comparativos com ME/CFS. Com COVID longo, naturalmente, o evento do esforço da precipitação é SARS-CoV-2 o vírus próprio.
Passando rapidamente o interruptor
A Organização Mundial de Saúde define por muito tempo COVID como uma circunstância caracterizada pelos sintomas que impactam a vida quotidiana (por exemplo, a fadiga, a falta de ar, e a deficiência orgânica cognitiva) que ocorrem tipicamente três meses do início dos sintomas COVID-19 agudos, último no mínimo dois meses, e não podem ser explicadas por um diagnóstico alternativo. Para aproximadamente 95% dos povos diagnosticados com COVID longo, poderia ser uma doença por toda a vida em curso como ME/CFS para que não há atualmente nenhuma terapia, Tate nota.
Toma duas vezes como por muito tempo para fazer um diagnóstico de ME/CFS, e um quarto de indivíduos afetados permanecem presos em casa e algum mesmo bedbound, continua Tate. O outro movimento de 75% talvez 2-3 anos mais tarde na fase crônica onde puderam “escalar um par degraus mas por outro lado caem para baixo três,” como descreve sua filha eventual segue no gerencio recuperar-e-tem uma recaída a fase.
No trabalho com sua filha a alcançar em seus estudos da escola como uma moça, Tate diz, fez a descoberta que “toda a informação era ainda lá em seu cérebro; apenas não poderia alcançá-la. Aquele era um momento muito positivo para mim porque… [que significou] não era uma doença neurodegenerative como Alzheimer.”
A missão tornou-se encontrando que o tipo direito das ferramentas “para passar rapidamente essa parte traseira do interruptor” assim no cérebro poderia receber de volta sua capacidade para ter o controle homeostático apropriado, diz.
De fato, Tate e seus colegas apenas terminaram acima um estudo molecular em dois estudantes com o ME/CFS na universidade de Otago que concordou graciously a obter o sangue tira sobre um ano, diz. Do “o methylome ADN” que controla seu código epigenético foi comparado aos controles saudáveis e, encontrou-se para ser “uma revista mensal muito mais instável… se estavam tendo uma recaída ou não.” Quando entraram no ter uma recaída, pesquisadores podiam igualmente seguir mudanças em seu ADN que explicou uma resposta inflamatório aumentada por seu sistema imunitário.
Os dois estudantes com ME/CFS eram, unsurprisingly, mulheres. Próprios estudos de Tate sugerem que as fêmeas ultrapassem homens pelo menos quatro um, e possivelmente tanto quanto seis a um, quando se trata da incidência da doença. Igualmente, de COVID mulheres longas dos impactos predominantemente.
Nos estudos moleculars feitos até agora, os mesmos efeitos foram considerados em ambos os sexos, diz. Para razões desconhecidas, eles apenas mais frequentemente para acontecer nas fêmeas.
Interessantemente, sua filha teve o melhor ano de sua vida com o ME/CFS após a obtenção grávida na idade 39. O breve excitamento sobre o efeito protetor possível da gravidez levou rapidamente a uma regra de retorno de um-terços com síndromes cargo-virais, onde o que ajudasse uma subpopulação dos pacientes agrava a situação em outro ou não induz nenhuma mudança em proporções similares de indivíduos diagnosticados.
Procura para respostas
Nenhum teste de diagnóstico molecular definitivo existe para diagnosticar ME/CFS ou COVID longo, mas os esforços são correntes vir acima meio com alguma solução. Ron Davis, professor famoso da bioquímica e da genética em Stanford University cujo o filho gastou o bedbound dos anos pela doença enlouquecedor, tem procurado ativamente uma cura. Está desenvolvendo atualmente um teste prometedor do nanoneedle (PNAS, DOI: 10.1073/pnas.1901274116), mas tem ser testado ainda inteiramente para sua especificidade da doença para ME/CFS, diz Tate.
É mas uma de uma lista longa de projetos de investigação específicos a ME/CFS que estão sendo empreendidos pelo centro de tecnologia do genoma de Stanford. Estes incluem um teste de função mitocondrial disponível no comércio que meça o oxigênio durante os processos de produção energética, que podem revelar diferenças significativas entre T-pilhas ativadas de pacientes de ME/CFS e controles saudáveis.
Separadamente, um grupo em Austrália desenvolveu um trio dos testes altamente sofisticados que poderiam servir como a segundo-linha útil diagnósticos para os pacientes suspeitados de ter ME/CFS baseado em sua definição clínica do caso, ele continua. Os princípios científicos foram cobertos longamente em um papel 2020 publicado no jornal internacional da ciência molecular (DOI: 10.3390/ijms21031074).
Próprio grupo de Tate está olhando “algumas moléculas simples que puderam ser alteradas nestas síndromes cargo-virais e poderia facilmente ser detectado pelas técnicas que os laboratórios do trajeto usam.”
Estes incluem a criação de anticorpos contra o grupo do fosfato adicionaram a uma quinase de proteína do esforço (PKR) quando é ativada. Isto é indicativo de um sistema imunitário cronicamente ativado como é encontrado em ME/CFS, Tate diz. O conceito é usar o estado da fosforilação de uma molécula como um biomarker molecular diagnóstico potencial medindo a relação da proteína phosphorylated ativada ao formulário inativo que falta o fosfato, bem como um teste do colesterol que mede a relação do alto densidade e das lipoproteína de baixa densidade. Isto poderia então ser convertido no formato enzima-ligado de uso geral do immunoassay (ELISA).
Os controles saudáveis têm formulário ativo não em curso (pPKR), embora qualquer um com um frio principal possa ter uma mudança transiente a seu positivo do sistema imunitário e do teste, ele continuam. Os indivíduos com ME/CFS tiveram um estado phosphorylated de PKR por anos, fazendo lhe uma aproximação potencialmente de valor à detecção atempada.
Necessidades da pesquisa
A pesquisa longitudinal é precisada desesperadamente. Uma parada foi que toma seis meses para obter em um diagnóstico do oficial ME/CFS. Com COVID longo, um diagnóstico pode ser feito após três meses.
Faz o sentido lançar um pessoa registrando-se do estudo em curso contaminado recentemente com o SARS-CoV-2, sabendo que uma proporção dele desenvolverá finalmente a desordem cargo-viral, diz Tate. ME/CFS podia do mesmo modo ser estudado registrando indivíduos no ponto de sua infecção inicial, por exemplo com o vírus de Epstein-Barr.
Como um revisor para concessões europeias para ME/CFS, Tate diz que vê os estudos clínicos maiores que estão sendo planejados olhar COVID ao lado de outras síndromes cargo-virais. Oxidated que o esforço, por exemplo, é provável ser uma característica clínica compartilhada como o corpo luta fora estas infecções.
Os antioxidantes no corpo são projetados proteger as pilhas do ataque pelo oxigênio e para manter o corpo no equilíbrio, nota, provendo a coenzima Q10 e a glutatione (em uma concentração alta no cérebro). O esforço oxidativo com uma doença implica uma pessoa ou tem espécie reativa demais do oxigênio ou os antioxidantes em seu corpo são esgotados.
Os doutores prescreverão frequentemente suplementos aos pacientes de ME/CFS para reabastecer os antioxidantes que potencialmente faltam, dizem Tate. Os ensaios clínicos longitudinais são necessários verificar se fazem a diferença de fato. As mesmas posses para terapias, tais como o naltrexone anti-aditivo da droga, que em baixas doses é anti-neuroinflammatory (fronteiras na imunologia, DOI: 10.3389/fimmu.2021.687806).
Presentemente, o naltrexone parece aderir à regra de um-terços onde somente uma parcela de pacientes considera todo o benefício, diz Tate. Mas talvez isto pode ser remediado através da dose personalizada.
Muita da pesquisa feita por Tate agora está começando a olhar as sutileza dos efeitos vistos em pacientes individuais com o ME/CFS pela medicina da precisão, um pouco do que efeitos médios de medição - nos grupos pacientes, incluindo como respondem para exercitar. O mal-estar do cargo-exertional é um sintoma do núcleo de COVID longo e de ME/CFS, e o físico e o mesmo esforço emocional ou psicológico podem fazer com que entrem em têm uma recaída, diz.
Em um estudo onde cinco jovens mulheres foram postas sobre um protocolo do exercício sob o descuido de um fisiologista cardíaco, cada um respondeu excepcionalmente, diz Tate. Os estudos moleculars foram feitos então um e dois dias depois para olhar sua produção energética. “Apenas não poderiam fazer tanta 24 horas mais tarde visto que os controles saudáveis… obtiveram um impulso pequeno.” Mas cada paciente teve suas respostas fisiológicos e moleculars originais.
Pessoa de Contato: Maggie Ma
Telefone: +0086 188 7414 9531
